过敏性鼻炎（Allergic rhinitis，AR）又被称为变应性鼻炎，本病是特应性个体接触变应原后所引发，由IgE介导炎症介质释放及受多种免疫活性细胞、细胞因子影响所形成的一类鼻黏膜变态反应性疾病[1]。AR患儿发病时，常见鼻塞、鼻痒、打喷嚏、流涕及头昏等非特异性症状，本病严重时可影响到儿童生活与学习[2,3]。在胡思洁等[4]研究发现，当前国内儿童AR的患病率在15.79%，导致本病的危险因素多样，其中主要与患儿家族史、药物过敏、粉尘接触、烟草烟雾、真菌、哮喘病史、花粉过敏、饲养动物及蟑螂等相关，随着儿童所生活环境发生的改变，其AR发病率随之改变。腺样体（Adenoids）位于扁桃体上方鼻咽顶部，其居于两侧耳咽鼓管咽口的内下方，属于淋巴组织，腺样体是T淋巴细胞与B淋巴细胞所构成，其可参与到机体体液免疫与细胞免疫过程。孩子出生后，腺样体就已存在且随着孩子的年龄增长而逐渐发育，一般在儿童6-7岁时，其腺样体将发育到最大，并在10岁左右腺样体开始萎缩。儿童时期的腺样体可起到抵抗上气道感染性疾病等作用[5]。而当腺样体受到抗原及慢性炎症的长期刺激影响，其内淋巴组织的功能随之增强，导致腺样体的体积变大并导致发生病理性肥大，即为腺样体肥大（Adenoid Hypertrophy，AH）。研究发现，儿童AH的发生往往与急慢性鼻-鼻窦炎、过敏性鼻炎、分泌性中耳炎、急性中耳炎、中耳胆脂瘤、扁桃体肥大、急慢性扁桃体炎以及儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等相关[6]。临床发现，AR与AH常同时存在同一患儿，且两种疾病的部分临床症状具有相似处。在Adegbijia等[7]针对265例AR患儿的前瞻性研究发现，AR患儿中AH发生率达到46.4%；吴金澳等[8]研究表明，在AH儿童中，33.3%患儿合并AR。针对儿童AR于AH病理生理学研究表明[9]，AR患儿相对更易发生AH，并且在其研究中指出，鼻黏膜当中IgE介导炎症反应对AR与AH的发生具有重要的影响作用。还有研究[10]表明，AR与AH存在相互作用，腺样体表面附着着大量细菌生物膜，可导致鼻腔鼻窦慢性炎症，AH可阻塞AR分泌物排出，黏液的长期存在易损害鼻腔内膜功能，并导致纤毛清除率下降，进一步促使细菌滋生，AR与AH的相互作用形成了恶性循环，进而进一步的加重了AR临床症状。对于AR伴AH患儿，其上气道阻塞程度相对更严重，患儿通气功能同时受两种疾病的影响，相比单病患儿的通气功能更不顺畅，针对同时患AR、AH患儿，临床治疗中，更需要加强管理，及时对患儿进行诊治，避免炎症反应导致不良后果[11]。在当前，针对AR与AH关系的研究认为，鼻部炎症反应是作为两种疾病的连接桥梁。临床上通过观察患儿临床症状、病史资料、家族史以及进行过敏原检测等方法，可对AR患儿进行诊断。而针对AH患儿，临床上最常是根据患儿临床表现及鼻窦柯华氏片结果进行诊断，通过鼻窦柯华氏片获得A/N比值可用于本病的诊断及评估[12]。当前，对于AR伴AH患儿的诊断、治疗工作并不难开展，但如何对AR伴AH患儿进行快速、简单且准确地诊断及对患儿气道炎症控制情况进行监测，当前尚缺乏明确方法。一氧化氮（nitric oxide）是一种气体分子，在我们机体中参与许多重要的生理反应过程，在气道内检测到的一氧化氮称为呼出气一氧化氮，分为口呼出气一氧化氮和鼻呼出气一氧化氮两类，分别主要来源于肺泡和支气管粘膜、鼻腔和鼻窦粘膜产生[20]。目前，口呼出气一氧化氮的检测在下气道炎症疾病的应用较为广泛，其浓度变化可以辅助慢性咳嗽的病因诊断和鉴别，同时在对于慢性咳嗽的患者吸入糖皮质激素治疗效果有预测作用，还能够为慢性咳嗽患者是否选择吸入糖皮质激素治疗提供可靠的依据[28]。美国胸科学会于2011年颁布了国际首个《口呼出气一氧化氮临床应用指南》[29]，推荐口呼出气一氧化氮用于气道炎症检测，以指导儿童或成人哮喘的诊断和治疗。这标志着口呼出气一氧化氮应用于反应下气道炎症情况已基本成熟。与此同时，鼻呼出气一氧化氮在上气道疾病应用中也越来越多[21]，主要集中在儿童慢性鼻-鼻窦炎（CRS）、原发性纤毛运动障碍以及过敏性鼻炎等疾病的应用。呼出气一氧化氮（Exhaled nitric oxide）作为一个气道炎症指标，在当前许多呼吸道疾病的应用中已得到了广泛的认可，呼出气一氧化氮在反映哮喘疾病气道高反应性方面应用及单纯性AR患儿炎症监测上具有重要作用[13,14,15]。但针对儿童AR伴AH时，当前尚未见鼻呼出气一氧化氮与AR伴AH关系的报道。因此，本研究主要以探究鼻呼出气一氧化氮是否可以作为儿童AR伴有AH在诊疗过程中的炎症控制参考指标及是否可以帮助预测儿童AR伴有AH。
第一章 临床研究
1.1研究方案
1.1.1儿童过敏性鼻炎伴腺样体肥大的流行病学监测
纳入本院2019年8月至2021年6月期间收治103例AR伴有AH患儿作为本次研究对象，搜集患儿性别、年龄、初始A/N、初始nNO及初始临床症状评分情况，分析AR伴有AH患儿的流行病学特征。
1.1.2鼻呼出气一氧化氮在儿童AR伴AH的诊断价值。
①依据AR伴AH患儿的年龄段进行分组，7岁以下儿童为A组，大于或等于7岁儿童为B组，分别对比两组患儿治疗前初始nNO情况。
②依据AR伴AH患儿采取鼻窦柯华氏片A/N值评估结果进行分组，分为：轻度（0.6-0.70）、中度（0.71-0.80）、重度（≥0.81），对比三组患儿治疗前初始nNO情况，对比治疗3个月、治疗6个月、停药6月后三组患儿的nNO情况。
1.1.3 鼻喷激素联合抗组胺药、白三烯受体拮抗剂及生理性海盐水四联治疗儿童AR伴有AH的疗效研究。
分析轻度、中度、重度AR伴AH患儿接受鼻喷激素联合抗组胺药、白三烯受体拮抗剂及生理性海盐水四联治疗后的临床疗效情况。
1.1.4 儿童AR伴AH经不同疗程的药物治疗后症状评分变化研究
对比轻度、中度、重度AR伴AH患儿治疗前及治疗3个月、治疗6个月、停药6月后的临床症状评分情况。
1.2病例来源
1.2.1研究对象及分组
收集2019年8月至2021年6月在我院小儿呼吸专科住院时，根据AR、AH诊断标准纳入确诊为AR伴AH的103例患儿作为本次研究对象，男性67 例，女性36 例，平均年龄 岁。按研究对象的不同年龄段进行分组：将<7岁的67例研究对象纳入A组，将年龄大于或等于7岁的36例研究对象纳入B组；A、B两组患儿再按鼻窦柯华氏片A/N值分为：轻度亚组（A/N值0.6-0.70）、中度亚组（A/N值0.71-0.80）、重度亚组（A/N值≥0.81）。纳入患儿用药前均进行nNO检测、AR伴AH临床症状评分（即TNSS+SRS评分）。
1.2.2诊断与纳入、排除标准
根据AR、AH诊断标准进行收集病例：（1）AR的诊断标准：变应性鼻炎临床诊断标准参考《2019儿童过敏性鼻炎诊疗——临床实践指南》进行诊断，儿童AR的诊断标准应根据患儿家族史和典型过敏史、临床表现以及与其一致的实验室检测结果制定。①症状：喷嚏、清水样涕、鼻痒和鼻塞出现2个或以上。每天症状持续或累计在1 h以上，可伴有呼吸道症状（咳嗽、喘息等）和眼部症状（包括眼痒、流泪、眼红和灼热感等）等其他伴随疾病症状；②体征：常见鼻黏膜苍白、水肿，鼻腔水样分泌物；③实验室检测：过敏原检测至少1种过敏原SPT和（或）血清特异性IgE阳性；鼻分泌物检测高倍显微镜下嗜酸粒细胞比例＞ 0.05为阳性［20］。（2）儿童AH的诊断及分级标准，根据国内采用鼻窦柯华氏诊断AH的A/N比值标准＞0.60，结合相应临床表现，包括：打鼾、张口呼吸、鼻塞等，即可诊断，通常根据A/N比值分为四度：A/N＜0.60 正常，061-0.70 为轻度肥大，0.71-0.80 为中度肥大，≥0.81重度肥大。
（1）纳入标准：
①研究对象为年龄5-14周岁；变应性鼻炎符合《2019儿童过敏性鼻炎诊疗——临床实践指南》[71]中的诊断标准；②研究对象均行鼻窦柯华氏片检查A/N≥0.6为腺样体肥大；③研究对象及监护人有良好的依从性。④研究对象可同时满足AR及AH的诊断标准。
（2）排除标准：
①近半年有激素类连续用药史超过1个月；②有腺样体切除手术史患儿；③伴随有扁桃体肥大≥II度或鼻窦炎、颌面骨发育不良、中耳炎、严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等其他耳鼻咽喉科疾病患儿；④有免疫缺陷、严重心肝肾疾患儿；⑤临床诊断AR但正进行脱敏治疗患儿。⑥对所使用治疗药物过敏及不耐受患儿。
1.2.3医学伦理学
（1）知情同意原则：本研究涉及的相关信息均需于研究开展前详细、充分地告知研究对象家属，以确保研究对象家属可自由选择患儿是否参与或者退出研究，同时，确保研究对象相关利益在整个研究过程不受任何损害。
（2）保密原则：凡与研究对象及其家庭的个人安全和隐私有关的问题，均需遵循保密原则；相关资料除了研究者与研究对象外，均不涉及任何第三者知道，转录稿及文稿中均采用代码表示研究对象，严格遵循保密原则。
1.3鼻呼出气一氧化氮监测方法
nNO浓度无创检测采用瑞典NIOXMINO仪器（Aeroerine AB，Solna）。NIOXMINO仪器不需要限制周围环境中NO浓度（该仪器自带NO过滤器），检测单位为ppb（partsper bllion,1 ppb= 10-9）。nNO的测试范围在5.0~1700 ppb，nNO测试：指导患儿在休息30 min后行坐位，保持闭口，将橄榄形的鼻塞置于其右侧鼻孔，使患儿保持正常呼吸，通过仪器取样管连续抽吸患儿鼻腔内气体。控制吸气流速5.0ml/s，约在45s后，仪器取样结束自动分析获取nNO值。分别检测两侧的鼻腔，然后再取两侧鼻腔所得数值取平均值的结果为最终结果。检查注意事项：检查前3小时内不得饮食，测试时要能够避免吸入浓NO＞10ppb的空气；测试前1个小时不能够进行剧烈运动或进行肺功能等其他检查；同时在测试时要注意避免漏气、换气、憋气等出现影响结果。为排除检查者对最终结果产生人为影响，检查应由同一名检查者操作完成。
1.4药物治疗方案
a.由于研究对象的家属主要来自XX州不同市县，具有不同程度的文化背景，可能对疾病产生认识不同，依从性不好，易造成病例失访，从而使得最终研究对象数目减少，不利于研究进展，影响实验结果。因此，在治疗前对所有研究对象的家属如何正确使用药物的剂量、方法进行统一的培训，减少因研究对象的家属操作不当，从而对研究结果造成的干扰。
b.生理性还盐水及鼻喷激素：所有研究对象每次使用鼻喷激素前先行生理性海盐水鼻喷剂冲洗两侧鼻腔干净后，按糠酸莫米松鼻喷剂（批准文号： H20140100；生产厂家：Schering-Plough Labo N.V.(比利时)），以每日1次，每次每侧鼻孔喷入50µg或者丙酸氟替卡松鼻喷剂（批准文号：H20140117；生产企业：GanoSnithKine.S A）（≥4岁儿童可使用）每日2次，每次每侧鼻孔喷入50µg。
c.抗组胺药：枸地氯雷他定（批准文号：H20090138；生产企业：扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司）每日一次（小于6岁儿童：4.4mg/次；大于或等于6岁儿童：8.8mg/次）。
d.白三烯受体拮抗剂：孟鲁司特咀嚼片（批准文号：J20130054；生产企业：Merck Sharp & Dohme Italia SPA(意大利)，杭州默沙东制药有限公司分装）每晚睡前1次（小于6岁岁儿童：4mg/次；大于或等于6岁儿童：6mg/次）。
1.5观察指标
对患儿治疗前、连续药物治疗3、6个月后以及停药6月后分别进行鼻呼出气一氧化氮检测、AR伴AH的临床症状评分、鼻窦柯华氏片评价腺样体的A/N值相关情况。AR伴AH的临床症状评根据（TNSS+SRS评分）所得来，临床表现包括睡眠打鼾、鼻塞、流涕、呼吸暂停、张口呼吸5项具体内容，单项评分分值0~3分，分别代表无、轻度（偶尔，每周1-2次）、中度（频繁，每周3-5次）、重度（持续，日间或（和）夜间有）4个等级，TNSS+SRS评分总分0~15分，以分值越高表示患儿的AR伴AH临床症状相对越严重，该表评分见表1。
表1-过敏性鼻炎伴腺样体肥大临床症状评分表（TNSS+SRS评分）
| 姓名： | 性别： | 年龄： | 住院号： | 采集日期： | 随访日期： |
| 症状/频率 | 无（0分） | 轻度（偶尔）（1分） | 中度（频繁）（2分） | 重度（持续）（3分） | 总评分 |
| 睡眠打鼾 | |
||||
| 鼻塞 | |||||
| 流涕 | |||||
| 呼吸暂停 | |||||
| 张口呼吸 |
1.6治疗有效率的评价：
对于治疗3个月、治疗6个月及停药6个月后患儿的有效率评价依据其治疗后A/N评估程度变化进行评价，分别记录3组患儿治疗3个月、治疗6个月及停药6个月后的A/N评估程度，A/N轻度患儿以治疗后维持轻度或正常表示治疗有效；A/N中度患儿以治疗后A/N程度降为轻度表示治疗有效；A/N重度患儿以治疗后A/N程度降为中度或轻度表示治疗有效。治疗有效率=有效例数/该组总例数。
1.7统计分析方法
研究涉及的原始数据资料均采用EXCEL录入并建立数据库。数据通过SPSS26.0统计分析软件进行进一步的统计分析，全部检验均采用双侧检验。针对研究涉及各类数据的描述与分析方法如下：（1）对于儿童过敏性鼻炎伴腺样体肥大的流行病学监测数据采用频数、构成比进行数据描述，此类数据的比较采用卡方值进行检验；（2）nNO、临床症状评分结果均采用（均值±标准差值）进行数据描述，各组间、治疗前后的比较采用t值进行检验。研究以P<0.05表示检验结果具有统计学的意义。
1.8特殊情况及治疗过程中异常情况的处理
（1）研究对象的知情同意：首先向患儿家属讲解本研究的目的，告知家属患儿目前的状况，在征得患儿家属同意患儿参加本研究时，填写知情同意书，并向患儿家属保证，本研究仅用作学术研究。
（2）数据调查与统计：在进行患儿相关数据搜集前，先与科室领导进行沟通，取得科室领导者同意和其他医护人员帮助的前提下，进行数据搜集，同时为确保数据资料的准确性实行双击录入，按SPSS软件操作方法进行数据统计操作。
（3）治疗过程中异常情况：若对患儿的药物治疗效果不好，应思考对患儿采取的治疗方案是否有个体差异，若治疗后患儿的症状加重，则建议进行手术治疗；若是药物治疗过敏，那么也应终止药物治疗，建议进行手术治疗。
............ 略
